新研究挑战现有的帕金森病认识

    科学家可能发现了为什么治疗帕金森病的标准疗法经常只在有限时间内是有效的。他们的研究可能导致我们对从药物成瘾到抑郁症的许多大脑疾病产生更好的理解，其中这些大脑疾病分享着某些参与调节大脑活动的信号分子。
    在一项新的研究中，哈佛大学医学院神经生物学教授Bernardo Sabatini领导的一个研究小组利用模式动物来研究纹状体(striatum)---参与运动和学习的大脑区域---中的多巴胺能神经元。在人中，这些神经元释放多巴胺。多巴胺是一种允许我们行走、说话和甚至敲打键盘的神经递质。当这些细胞死亡时，就像帕金森病患者体内发生的那样，他们容易地发起运动的能力也丧失了。当前的帕金森病药物是多巴胺前体，随后被在大脑中的细胞转化为多巴胺。
    多巴胺缺乏的另一方面是多巴胺功能亢进。海洛因、可卡因和安非他明提高或模拟多巴胺能神经元的活性，最终强化吸毒时的获得性奖赏。其他的疾病，如强迫性精神障碍(obsessive-compulsive disorder)、妥瑞氏症(Tourette syndrome)和甚至精神分裂症，可能也与多巴胺失调相关联。
    在当前的研究中，Sabatini教授和同事们报道，中脑多巴胺能神经元不仅释放多巴胺，而且也释放另一种被称作GABA(gamma-amino butyric acid, γ-氨基丁酸)的神经递质。这种先前未知的GABA存在可能解释着为什么只恢复多巴胺能够导致帕金森病患者初步改善，但是最终减弱下来。
    在Sabatini实验室里，研究人员开展了一系列实验以便观察当细胞释放多巴胺时会发生什么。他们使用一种强大的技术，即光遗传学(optogenetics)，该技术依赖于基因操纵来选择性地让细胞对光线敏感。在实验室盘碟中，研究人员测试了来自经过改造而表现出多巴胺能神经元活性的小鼠的大脑组织。通常在这样的实验中，其他的神经递质被阻断以便着重研究多巴胺，但是来自Sabatini实验室的一名博士后研究员Nicolas Tritsch决定让这种细胞尽可能地保持自然状态。
    当Tritsch激活多巴胺能神经元并研究它们对纹状体神经元的影响时，他自然期待观察到多巴胺释放的影响。相反的是，他观察到纹状体神经元受到快速抑制，并且明确地发现另一种神经递质GABA快速地发生作用。这是如此不同寻常以致于他们发起一系列实验来证实GABA是由这些多巴胺能神经元直接释放的。
    检测GABA的标准方法就是研究囊泡GABA 转运体(vesicular GABA transporter, VGAT)，即一种包装和携带GABA到神经递质囊泡中的蛋白。研究人员在小鼠体内沉默编码VGAT的基因表达，结果发现即便在VGAT不存在时，多巴胺能神经元也释放GABA。
    研究人员然后测试了其他的转运体，并且着重研究了一种运输多巴胺和多种其他神经递质的转运体。他们发现这种被称作囊泡单胺转运体(vesicular monoamine transporter)的蛋白也能够转运GABA，不过它的转运机制尚不清楚。
    Sabatini说，“如今，重要的是，通过靶向囊泡单胺转运体来靶向多巴胺的每次基因操作也能够改变GABA。但是没有人注意到这一点。在每只帕金森病模式小鼠中，我们让它们缺失多巴胺的同时也让它们缺失GABA。因此，如今我们不得不回过头来思考：这些影响是由于GABA缺失还是由于多巴胺缺失导致的？
    这些研究发现的意义是显著性的。在分子水平，没有人真正地期待过多巴胺能神经元释放大量GABA。在功能性水平上，调节大脑可塑性的多巴胺能神经元在帕金森病患者中发挥着非常重要的作用，对学习和奖赏是至关重要的，同时在其他的精神疾病中也发挥着极其重要的作用，而且令人吃惊的是，这些多巴胺能神经元也能够释放GABA。
    GABA能够快速地改变细胞的电活性状态：通过让它们更不容易变得兴奋来抑制它们的活性。Sabatini想知道多巴胺能神经元中的GABA缺失是否能够解释着在这些神经元的长期缺失之后为何有时观察到一些人患上多动症。